*Este artículo se publicó originalmente en Stat News, el 10 de Enero de 2017.
Moderna Therapeutics, la empresa privada más valorada en biotecnología, ha tenido problemas de seguridad preocupantes con su terapia más ambiciosa, y ahora confía en una nueva tecnología misteriosa para mantener a flote su atrevida promesa de ‘reinventar la medicina moderna’.
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Por Damian Garde:
Hace exactamente un año, el director ejecutivo de Moderna, Stéphane Bancel, habló sobre el «increíble» futuro de su empresa ante una multitud que solo estaba de pie en la conferencia anual de atención médica de JP Morgan. Prometió que el tratamiento de Moderna para una enfermedad rara y debilitante conocida como síndrome de Crigler-Najjar, desarrollado junto con el gigante biotecnológico Alexion Pharmaceuticals, entraría en ensayos en humanos en 2016.
Sería la primera terapia que utilizaría una nueva tecnología audaz que Bancel prometió produciría docenas de medicamentos en la próxima década.
Pero el tratamiento de Crigler-Najjar se ha retrasado indefinidamente, dijo a STAT una portavoz de Alexion. Nunca resultó lo suficientemente seguro como para probarlo en humanos, según varios ex empleados y colaboradores de Moderna que trabajaron de cerca en el proyecto. Incapaz de seguir adelante con esa tecnología, Moderna ha tenido que concentrarse en el desarrollo de un puñado de vacunas, recurriendo a un campo menos lucrativo que podría no justificar la valoración de casi $ 5 mil millones de la compañía.
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“Ahora son todo vacunas, y las vacunas son un líder en pérdidas” , dijo un ex gerente de Moderna. “Moderna en este momento es una empresa de vacunas multimillonaria, y no veo cómo se sostiene eso.«
Bancel no mencionó el medicamento contra Crigler-Najjar cuando habló el lunes ante una sala igualmente abarrotada en la conferencia de JP Morgan de este año.
En cambio, su presentación se centró en cuatro vacunas que la compañía está atravesando en la primera fase de ensayos clínicos: dos cepas de influenza objetivo, una tercera es para el virus del Zika y la cuarta sigue siendo un secreto. Bancel hizo hincapié en gráficos de datos de estudios animales antes de apresurarse a promocionar el balance de Moderna y discutir las vacunas contra el cáncer de la compañía, programadas para pruebas clínicas a finales de este año…
Fundada en 2012, Moderna alcanzó el estatus de unicornio, una valoración de mil millones de dólares, en solo dos años, más rápido que Uber, Dropbox y Lyft, según CB Insights. La premisa de la empresa: el uso de hebras personalizadas de ARN mensajero, conocidas como ARNm, tiene como objetivo convertir las células del cuerpo en fábricas de medicamentos, obligándolas a producir las proteínas necesarias para tratar una amplia variedad de enfermedades.
Pero el ARNm es una tecnología complicada. Varias compañías farmacéuticas importantes han intentado y abandonado la idea, luchando para que el ARNm llegue a las células sin desencadenar efectos secundarios desagradables.
Bancel ha prometido repetidamente que las nuevas terapias de Moderna cambiarán el mundo, pero la compañía se ha negado a publicar datos sobre sus experimentos con ARNm, lo que ha provocado el escepticismo de algunos científicos, e incluso un reprimenda de los editores de Nature.
El retraso indefinido en el proyecto Crigler-Najjar indica preocupaciones de seguridad persistentes y preocupantes para cualquier tratamiento de ARNm que deba administrarse en múltiples dosis, cubriendo casi todo lo que no es una vacuna, dijeron ex empleados y colaboradores.
La compañía reveló una nueva tecnología el lunes que dice que entregará ARNm de manera más segura. Se llama V1GL. El mes pasado, Bancel le contó a Forbes sobre otra nueva tecnología, N1GL.
Pero en ninguno de los casos la empresa ha proporcionado detalles. Y esa falta de especificidad inevitablemente ha planteado preguntas.
Tres ex empleados y colaboradores cercanos al proceso dijeron que Moderna siempre estaba trabajando duro en nuevas tecnologías de entrega con la esperanza de encontrar algo más seguro que lo que tenía. (Incluso Bancel ha reconocido, en una entrevista con Forbes, que el método de administración utilizado en las primeras vacunas de Moderna «no era muy bueno«).
La empresa no ha presentado datos para responder a la pregunta sobre si este tipo de vacunas son mejores. Cuando STAT preguntó sobre las nuevas tecnologías, Bancel remitió las preguntas a las solicitudes de patente de la empresa.
Los tres ex empleados y colaboradores dijeron que creen que N1GL y V1GL son descubrimientos muy recientes, solo en las primeras etapas de prueba, o bien, nuevos nombres incorporados a las tecnologías que Moderna ha poseído durante años.
“[La tecnología] tendría que ser una especie de ‘Salve María’ milagrosa para que ellos lleguen a donde necesitan estar en sus líneas de tiempo” , dijo un ex empleado. “O [Bancel] está extremadamente seguro de que va a funcionar, o se está poniendo un poco nervioso porque, debido a la falta de progreso, necesita hacer algo«.
Los ex empleados y colaboradores que hablaron con STAT solicitaron el anonimato porque habían firmado acuerdos de no divulgación, que Moderna exige que firmen incluso algunos candidatos al trabajo.
Una investigación de STAT el año pasado descubrió que Bancel había expulsado a los mejores talentos de Moderna con una cultura de recriminación y un ambiente de trabajo cáustico, que incluía despidos en el acto por experimentos fallidos.
La compañía, con sede en Cambridge, parece haber reparado su reputación entre muchos empleados de base, ganando elogios en el lugar de trabajo de la revista Science y el Boston Globe, pero lo cierto es que Moderna ha perdido a más de una docena de científicos y gerentes de alto nivel en el mundo pasados cuatro años, a pesar de sus vastos recursos financieros.
Un Error En El Software
Bancel, director ejecutivo de biotecnología por primera vez, ha descartado las preguntas sobre el potencial de Moderna. Describe el ARNm como una forma sencilla de desarrollar tratamientos para muchas dolencias. Como le dijo a STAT durante el verano, “el ARNm es como un software: puedes simplemente girar la manivela y hacer que muchos productos entren en desarrollo».
Sin embargo, parece claro que el software se ha encontrado con errores..
A los pacientes con Crigler-Najjar les falta una enzima hepática clave necesaria para descomponer la bilirrubina, una sustancia amarillenta que surge en el cuerpo a medida que se descomponen los glóbulos rojos viejos. Sin esa enzima, la bilirrubina prolifera en la sangre, provocando ictericia, degeneración muscular e incluso daño cerebral.
A los ojos de Moderna, la enfermedad de uno en un millón parecía un candidato ideal para la terapia de ARNm. La compañía elaboró una cadena de ARNm que codificaría la enzima faltante, creyendo que había dado con un excelente punto de partida para demostrar que la tecnología podría usarse para tratar enfermedades raras.
Pero las cosas se desmoronaron gradualmente el año pasado.
Cada medicamento tiene lo que se llama una ventana terapéutica, el punto óptimo científico donde un tratamiento es lo suficientemente poderoso como para tener un efecto sobre una enfermedad, pero no tan fuerte como para poner a los pacientes en un riesgo excesivo. Para el ARNm, eso ha resultado difícil de alcanzar.
Para proteger las moléculas de ARNm de las defensas naturales del cuerpo, los desarrolladores de fármacos deben envolverlas en una funda protectora. Para Moderna, eso significó poner su terapia Crigler-Najjar en nanopartículas hechas de lípidos. Y para sus químicos, esas nanopartículas crearon un desafío abrumador: si se administra muy poco, no se obtiene suficiente enzima para afectar la enfermedad; si la dosis es alta, el fármaco es demasiado tóxico para los pacientes.
Desde el principio, los científicos de Moderna sabían que usar ARNm para estimular la producción de proteínas sería una tarea difícil, por lo que buscaron en la literatura médica enfermedades que pudieran tratarse con solo pequeñas cantidades de proteína adicional.
“Y esa lista de enfermedades es muy, muy corta” , dijo el ex empleado que describió a Bancel como necesitando un ‘Ave María’.
Crigler-Najjar podría ser una de esas pocas enfermedades, sin embargo, Moderna no pudo hacer que su terapia con Crigler-Najjar funcionara, dijeron ex empleados y colaboradores. La dosis segura era demasiado débil y las inyecciones repetidas de una dosis lo suficientemente fuerte como para ser eficaz tuvieron efectos preocupantes en el hígado en estudios con animales.
El medicamento, ALXN1540, se ha retrasado desde entonces, ya que Moderna trabaja en «nuevas y mejores formulaciones» que más tarde podrían llegar a ensayos en humanos, dijo Alexion en un comunicado enviado por correo electrónico.
El fracaso en su primera y más avanzada terapia arroja dudas sobre los otros objetivos de Moderna para el espacio de las enfermedades raras.
También cuestiona la valoración de Moderna, fijada en 4.700 millones de dólares La compañía ha recaudado casi $ 2 mil millones en efectivo de inversores y socios. Pero lo ha hecho prometiendo una tecnología revolucionaria lo suficientemente segura como para administrar dosis repetidas de ARNm.
Los medicamentos que está impulsando ahora, por el contrario, son más modestos y dependen de administraciones únicas de ARNm. Más allá de las cuatro vacunas, tiene un ensayo clínico en etapa inicial dirigido a enfermedades cardíacas, lanzado el mes pasado por su socio AstraZeneca. El tratamiento implica una dosis única y no utiliza la complicada carcasa de nanopartículas.
Las vacunas no son tan lucrativas como el espacio de enfermedades raras que Moderna esperaba dominar. El mercado también está mucho más concurrido; al menos siete vacunas contra el Zika, por ejemplo, están en pruebas clínicas o se espera que entren en pruebas para el próximo otoño.
Moderna tiene alrededor de $ 1.3 mil millones en efectivo a la mano, según Bancel. Pero con planes para gastar más de $ 300 millones al año invirtiendo en su tecnología, eventualmente necesitará recaudar más dinero. El paso más lógico sería salir a bolsa, y el año pasado Moderna reorganizó su negocio para prepararse para una oferta pública inicial.
Pero en su valoración actual, la oferta pública inicial de Moderna sería la más grande en la historia de la biotecnología, lo que dejaría a algunos inversores rascándose la cabeza sobre cómo la cartera de vacunas de la compañía podría justificar tal número. Si Moderna opta por mantenerse privada, no está claro si podrá recaudar más efectivo sin recurrir a una temida ronda a la baja, en la que las nuevas acciones se venden a un precio inferior a las últimas.
Hasta que Moderna demuestre que su tecnología puede tratar una enfermedad de forma segura, esas preguntas serán difíciles de responder.
“Mis amigos me preguntan si son como Theranos y yo les digo que no; Creo que es una idea real ” , dijo un ex colaborador de Moderna. “La pregunta es qué tan bien funciona«
Bancel no proporciona los datos que podrían responder a eso. Pero proyecta una confianza ilimitada.
“Estoy seguro de que dentro de cinco años veremos 2017 como el punto de inflexión que Moderna tomó para despegar ”, dijo en la presentación del lunes. “Tenemos la oportunidad de transformar la medicina y no dejaremos de hacerlo hasta que terminemos y tengamos un impacto en los pacientes.«
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