Un grupo ecléctico y prominente de investigadores clínicos experimentados realizó recientemente un estudio de análisis secundario de eventos adversos graves informados en un ensayo clínico de fase 3 controlado con placebo realizado por Pfizer y Moderna que investigan sus respectivas vacunas COVID-19 basadas en ARNm. El equipo estuvo dirigido por Peter Doshi , editor sénior de The BMJ (British Medical Journal) y profesor asociado de investigación de servicios de salud farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Maryland. Doshi y su equipo encontraron un exceso de riesgo de eventos adversos graves que requieren la necesidad de análisis formales de daños y beneficios, especialmente aquellos que se estratifican según el riesgo de resultados graves de COVID-19 :por ejemplo, hospitalización o muerte. Estos hallazgos generan preocupaciones significativas para aquellas partes que rastrean los riesgos potenciales de lesiones por vacunas asociadas con las vacunas de ARNm de COVID-19.
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El ímpetu del estudio comenzó con una iniciativa en marzo de 2020, cuando Brighton Collaboration , la asociación Coalition for Epidemic Preparedness Innovations y Safety Platform for Emergency vACcines (SPEAC) crearon y, posteriormente, actualizaron una «lista de prioridades de posibles eventos adversos de especial interés relevantes». a los ensayos de la vacuna COVID-19”.
El equipo contó con el apoyo del Comité Asesor Global sobre Seguridad de Vacunas de la Organización Mundial de la Salud para crear esta lista prioritaria de “eventos adversos de especial interés (AESI) asociados con varias plataformas de vacunas, así como vacunas, enlaces teóricos basados en modelos animales y COVID-19. 19 inmunopatogénesis específica.” Sin embargo, los investigadores comparten que, según su comprensión, «la lista no se ha aplicado a eventos adversos graves en datos de ensayos aleatorios».
¿Qué preguntas de investigación fueron relevantes aquí?
Aquí, los investigadores analizaron la asociación entre las vacunas COVID-19 de ARNm autorizadas por la FDA y los eventos adversos graves identificados por Brighton Collaboration y en base a los datos de los ensayos controlados aleatorios de fase 3 utilizados como base para la autorización de emergencia. ¿Los resultados conducirían a la necesidad de análisis de daños y beneficios estratificados en función del riesgo de resultados graves de COVID-19, además de la contextualización de los hallazgos frente a los datos de observación posteriores a la autorización?
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Lo que sigue es un desglose de este estudio, un resumen de datos y resultados, así como elementos de acción o próximos pasos.
¿Hubo desafíos con las prácticas de estudio de Pfizer y Moderna en el mundo real?
Sí. Por ejemplo, estos estudios debían incluir el seguimiento de los participantes durante dos años. Sin embargo, el equipo de estudio documenta que “a las pocas semanas de la autorización de emergencia, sin embargo, los patrocinadores comenzaron un proceso de desenmascaramiento de todos los participantes que optaron por no estar enmascarados”. Además, a los participantes del brazo de placebo se les ofreció la vacuna.
¿Cuál es el problema de esta práctica?
Tanto Pfizer como Moderna pueden haber introducido «diferencias no aleatorias entre los participantes vacunados y no vacunados, lo que hace que los datos posteriores a la autorización sean menos confiables». Los autores del estudio buscaron «preservar la aleatorización» y, por lo tanto, emplearon «conjuntos de datos provisionales que fueron la base para la autorización de emergencia en diciembre de 2020», solo cuatro meses después de la fecha de inicio del ensayo.
¿Cómo definieron los investigadores los eventos adversos graves (SAE)?
Estas definiciones se incluyeron en cada protocolo de estudio, así como en la publicación complementaria del ensayo. Con definiciones casi idénticas y alineados con los requisitos de la FDA, los SAE se definieron como “un evento adverso que resulta en la muerte; en peligro la vida en el momento del evento; hospitalización de pacientes internados o prolongación de la hospitalización existente; discapacidad/incapacidad persistente o significativa; una anomalía congénita/defecto de nacimiento; o evento médicamente importante, basado en el juicio médico”.
¿Cuáles fueron los resultados?
Los hallazgos del estudio fueron reveladores. Ambas vacunas de ARNm “aumentaron con un mayor riesgo de eventos adversos graves de especial interés”. El equipo de estudio informa un aumento del riesgo absoluto de 10,1 y 15,1 por cada 10 000 vacunados sobre los valores iniciales de placebo de 17,6 y 42,2 (IC del 95 %: -0,4 a 20,6 y -3,6 a 33,8) respectivamente.
Al combinar ambos estudios, los autores informan que «las vacunas de ARNm se asociaron con un aumento del riesgo absoluto de eventos adversos graves de especial interés de 12,5 por 10 000 (IC del 95 %: 2,1 a 22,9)».
Desafortunadamente, como un hallazgo algo sorprendente, los autores informan que «los eventos adversos de especial interés superaron la reducción del riesgo de hospitalización por COVID-19 en relación con el grupo de placebo en los ensayos de Pfizer y Moderna (2.3 y 6.4 por 10,000) participantes, respectivamente .”
Limitaciones del estudio
Los investigadores clínicos reconocen varias limitaciones, incluido el hecho de que la tabla SAE de Pfizer excluyó los SAE que ocurrieron durante el mes posterior a la dosis 2. Además, reconocen que el umbral de notificación incorporado puede haber llevado a una subestimación de los AESI graves en el estudio de Pfizer. . Sin embargo, para ambos estudios, el tiempo de seguimiento limitado impidió un análisis de daño-beneficio durante un período de tiempo más largo.
Si bien los SAE en el análisis del equipo de estudio son aquellos que cumplieron con la definición reglamentaria de un evento adverso grave, una serie de tipos de eventos adversos que un paciente puede considerar como graves pueden no alinearse con este umbral reglamentario.
Los autores carecían de acceso directo a los datos de los participantes, lo que significa que tenían que depender de estimaciones conservadoras para ajustar los errores estándar. Por ejemplo, los números del intervalo de confianza del 95% son aproximados ya que no pueden saber qué pacientes experimentaron múltiples eventos.
Además, el equipo no pudo separar los SAES asociados con pacientes con complicaciones graves de COVID-19. Otras limitaciones se pueden revisar en el documento fuente.
Investigador principal/Investigador
- Joseph Fraiman, MD, Universidad Estatal de Louisiana, Centro Médico Regional Lallie Kemp, Independence, LA
- Juan Erviti, PharmD, PhD, Unidad de Innovación y Organización. Servicio Navarro de Salud, España
- Mark Jones, PhD, Instituto de atención médica basada en la evidencia, Universidad de Bond, Gold Coast, QLD, Australia
- Sander Greenland, MA, MS, DrPH, C Stat, Escuela Fielding de Salud Pública, Universidad de California, Los Ángeles
- Patrick Whelan, MD PhD, Escuela de Medicina, Universidad de California, Los Ángeles
- Robert M. Kaplan, PhD, Escuela de Medicina, Universidad de Stanford
- Peter Doshi, PhD, Facultad de Farmacia de la Universidad de Maryland, autor correspondiente
